Smanjenje veličine čestica u farmaciji: mehanizmi, mlinovi i PSD kontrola

Smanjenje veličine čestica u farmaceutici nije jednostavno "činiti prah finijim". To je jedinična operacija - usitnjavanje - čiji rezultat, raspodjela veličine čestica (PSD), postavlja brzinu otapanja, ujednačenost mješavine, protok praha i, za mnoge molekule, oralnu bioraspoloživost. Praktičan odgovor za većinu formulacijskih i procesnih timova je jednostavan: najprije definirajte ciljni PSD iz biofarmaceutskih i proizvodnih zahtjeva, a zatim odaberite mehanizam usitnjavanja i točku rezanja klasifikatora koji može isporučiti taj PSD više puta. Mlazni mlin s fluidnom energijom može doseći d50 blizu 1 do 5 mikrona, mlin čekićar obično ima između 50 i 200 mikrona, a oba mogu biti točan odgovor za različite proizvode. Odabir mehanizma prema navici, a ne prema materijalnom ponašanju, mjesto je na kojem počinje većina problema povećanja.

Što smanjenje veličine čestica zapravo mijenja u lijeku

Specifična površina obrnuto je proporcionalna promjeru čestice. Smanjivanje srednje veličine čestica s 200 mikrona na 20 mikrona množi površinu dostupnu za otapanje za otprilike deset; spuštanje na 2 mikrona množi ga s otprilike stotinu. Gotovo svaki nizvodni učinak usitnjavanja proizlazi iz te jedine geometrijske činjenice.

Odnos Noyes-Whitney čini posljedicu eksplicitnom: brzina otapanja proporcionalna je površini izloženoj mediju za otapanje, pomnoženoj s gradijentom koncentracije preko graničnog sloja. Za BCS molekule klase II ili klase IV, to je često razlika između proizvoda s ograničenom apsorpcijom i komercijalno održivog proizvoda. Pomicanje d50 sa 100 mikrona na 5 mikrona može spori, nepotpuni profil otapanja pretvoriti u profil koji je u biti potpun unutar 30 minuta.

Veličina čestica također pokreće nekoliko drugih kritičnih atributa kvalitete:

• Ujednačenost sadržaja i mješavine - prepolovljenje promjera čestica otprilike udvostručuje broj čestica u jediničnoj dozi, što sužava relativnu standardnu devijaciju mješavine niske doze.
• Tekućina - finiji prahovi su kohezivniji, pa se i kut mirovanja i Carrov indeks kompresibilnosti pogoršavaju; obično je potrebna granulacija ili grublji nosač.
• Kompakcija - objavljene studije izravne kompresije pokazuju da se poroznost tableta i vlačna čvrstoća povećavaju kako se smanjuje veličina čestica, što pomiče prozor upotrebljive sile kompresije.
• Fizička i kemijska stabilnost - mikronizacija stvara amorfna područja i svježe, visokoenergetske površine koje se mogu rekristalizirati, hidratizirati ili aglomerirati tijekom skladištenja.

Mehanizmi usitnjavanja i gdje svaki od njih odgovara

Mehanizmi se razlikuju po naprezanju koje primjenjuju, a naprezanje određuje i finoću koju je moguće postići i oštećenje kristalne rešetke. U tablici ispod sažeto je prikazano što svaki mehanizam daje u farmaceutskom okruženju.

Oprema za mljevenje koja se koristi u farmaceutskim razmjerima

Odabir opreme slijedi iz mehanizma. U praksi, tri obitelji pokrivaju većinu rada na smanjenju veličine čestica na aktivnim farmaceutskim sastojcima i ekscipijensima.

Energija fluida (mlaz) za mljevenje

Mlazni mlinovi melju sudarom čestica na česticu unutar struje plina velike brzine, bez mehaničkih medija i sita. Budući da energija mljevenja dolazi od ekspanzije plina, proces se uglavnom samohladi, što odgovara API-jima osjetljivim na toplinu. Mlinovi s fluidiziranim slojem kombiniraju mljevenje i unutarnju klasifikaciju u jednom tijelu, dajući d50 vrijednosti od oko 1 do 5 mikrona s kontroliranom gornjom veličinom, dok su spiralni mlinovi s mlazom jednostavniji i jeftiniji, ali omogućuju šire širenje. Potrošnja plina je i glavni operativni trošak i glavna varijabla povećanja.

Mlazni mlin s fluidiziranim slojem za suho ultrafino mljevenje Nudi mljevenje na niskoj temperaturi bez medija s podesivim D50 od 1 do 45 μm, pogodno za toplinski osjetljive, visoke čistoće i tvrde materijale. Pogledajte proizvod →

Mlinovi za mehanički udar i habanje

Mlinovi čekićari i mlinovi s diskom su radni konji za grubu do srednju redukciju, obično od 50 do 200 mikrona, a njihova sita mehanički postavljaju najveću veličinu. Vibracijski mlinovi i mlinovi s miješanim medijima koriste trošenje kako bi postigli finije veličine s užom raspodjelom. Naš članak o princip rada vibrirajućeg mlina objašnjava kako geometrija komore, naboj medija i amplituda međusobno djeluju kako bi se odredila finoća i propusnost.

Mokro glodanje i glodanje medija

Kada cilj padne ispod nekoliko mikrona, mokro mljevenje kuglica postaje privlačno: tekući nosač suzbija prašinu, statiku i ponovnu aglomeraciju, a mlinovi kuglica rutinski dosežu 0,1 do 1 mikrona. Kompromisi su nizvodni korak sušenja i trošenje medija, koji se moraju kvantificirati u odnosu na ograničenja elementarnih nečistoća prije nego što se odredi ruta.

Klasifikacija je ono što popravlja PSD

Mlin lomi samo čestice; klasifikator odlučuje koji će napustiti. U sustavu zatvorenog kruga mlin i klasifikator zraka zajedno se dimenzioniraju: grubi materijal se odbija i vraća u zonu mljevenja, dok se fini materijal prenosi u filtar proizvoda. Točka rezanja, obično izražena kao d50 ili d97, postavljena je brzinom rotora, protokom zraka i unutarnjom geometrijom.

Zračni klasifikator za suho odvajanje praha mikronske veličine Omogućuje kontrolu rotora s promjenjivom frekvencijom i klasifikaciju D50 1–45 μm, uklapajući se u sustave zatvorenog kruga s kugličnim, vibrirajućim ili Raymondovim mlinovima. Pogledajte proizvod →

Moraju se navesti dva broja, a ne jedan. Gornja veličina kontrolira rep otapanja i osjećaj u ustima konačnog oblika doziranja; fina frakcija kontrolira protok, prašnjavost i ujednačenost sadržaja. Oštar rez - uzak omjer između d90 i d10 - ono je što odvaja stabilnu liniju mikronizacije od one koju je potrebno neprestano dorađivati.

Procesne varijable i uobičajene zamke

Većina kvarova PSD-a povezuje se s kratkim popisom varijabli. Kontrolirajte ih i proces postaje ponovljiv serija za serijom.

• Brzina punjenja i vrijeme zadržavanja: prekomjerno punjenje mlaznog mlina pomiče PSD u grubo i, na nekim API-jima, povećava amorfni sadržaj.
• Veličina čestica sirovine: mlinovi najbolje rade unutar definiranog prozora punjenja, tako da varijabilni korak prije mljevenja proizvodi varijabilni konačni PSD.
• Temperatura i vlažnost: nakupljanje topline može rastopiti, dehidrirati ili rekristalizirati API, dok vlažan zrak aglomerira higroskopne prahove.
• Statički naboj: mikronizirani prašci mogu nositi veliki naboj, uzrokujući prianjanje na zid, zasljepljivanje filtera i gubitke u prinosu koji obično dosežu 5 do 15 posto šarže.
• Kontaminacija: habanje medija, obloge i sita uvode metale koji moraju ostati unutar granica elementarnih nečistoća.
• Metoda mjerenja: laserska difrakcija, analiza sita i mikroskopija daju različite brojeve, tako da specifikacija mora navesti metodu i uvjete raspršivanja.

Kako odrediti sustav za smanjenje veličine čestica

Specifikacija izgrađena ovim redoslijedom izbjegava skupe prerade kasnije u razvoju:

1. Definirajte ciljani PSD iz metode otapanja i procjene bioraspoloživosti, a ne iz referentnog proizvoda.
2. Karakterizirajte API: krtost, talište, amorfna sklonost, higroskopnost i abrazivni indeks.
3. Odaberite mehanizam, zatim klasu opreme - suhi mlaz, suhi mehanički ili mokri medij.
4. Odredite klasifikator za najveću potrebnu veličinu i potvrdite da je frakcija finih čestica prihvatljiva za daljnju obradu.
5. Pokrenite blok dizajna eksperimenata na brzini dodavanja, tlaku mljevenja ili brzini rotora i brzini klasifikatora.
6. Kvalificirajte PSD metodu i zaključajte protokol uzorkovanja prije prve inženjerske serije.

Kuglični mlin i linija za proizvodnju klasifikatora za ultrafine prahove Podržava 11–50 t/h prilagodljivog mljevenja u zatvorenom krugu s programabilnom kontrolom, višestrukim klasifikatorima i materijalima kao što su kalcijev karbonat, troska, barit i kaolin. Pogledajte proizvod →

Tamo gdje proizvod zahtijeva mljevenje velikog volumena u zatvorenom krugu umjesto mljevenja s mlazom u jednom prolazu, usklađena konfiguracija mlina i klasifikatora održava cirkulirajuće opterećenje stabilnim i održava ciljnu krivulju ponovljivom u proizvodnom opsegu.

Gdje se iskustvo u obradi praha isplati

Jiangsu JND Environmental & Energy Technology Co., Ltd. gradi opremu za obradu praha i zaštitu okoliša iz svoje baze u Yanchengu, Jiangsu od 2002. Naš asortiman pokriva drobljenje, mljevenje, klasifikaciju zrakom, pripremu ultrafinog praha, sušenje, uklanjanje prašine i obradu dimnih plinova - iste operacije jedinice koje stoje iza smanjenja veličine farmaceutskih čestica, projektirane u industrijskim razmjerima. Rad na razvoju podupire pokrajinski tehnološki istraživački centar, dugoročna suradnja sa sveučilištima uključujući Sveučilište Jugoistok i Sveučilište Tongji te sustavi upravljanja certificirani prema ISO 9001, ISO 14001 i OHSAS 18001.

Ako specificirate liniju glodanja i klasifikacije ili rješavate probleme s PSD-om koji neće izdržati, naši inženjeri mogu zajedno s vama pregledati vaše materijalne podatke i ciljnu krivulju - pošaljite nam svoje materijalne podatke i ciljani PSD a mi ćemo se vratiti s praktičnom konfiguracijom.